Che cos'è il TMG e dove si trova?

Il trimetilglicina (TMG) è la denominazione chimica sistematica della betaina, uno zwitterione naturale derivato dall'amminoacido glicina con tre gruppi metilici attaccati. Nel corpo, il TMG svolge due funzioni fondamentali: è un donatore di gruppi metilici e un osmolita cellulare che regola l'equilibrio idrico nelle cellule sottoposte a stress osmotico.

Nell'alimentazione, il TMG si trova in quantità rilevanti principalmente nella barbabietola rossa, che può contenere fino a 600 mg per 100 g di peso fresco, oltre che negli spinaci, nei germe di grano e nella quinoa. L'assunzione media nella popolazione occidentale è stimata tra 0,5 e 2 g al giorno. Il corpo umano può inoltre sintetizzare TMG endogenamente, grazie all'enzima colinossidasi che ossida gradualmente il precursore colina a TMG. Tuttavia, questa via sintetica ha una capacità limitata, rendendo necessaria un'integrazione esterna in caso di aumentato fabbisogno di metilazione.

La via BHMT: TMG come donatore di gruppi metilici

La metilazione indica il trasferimento enzimatico di un gruppo metile (–CH₃) su una molecola bersaglio. Questo processo chimico apparentemente semplice è una delle reazioni biochimiche più comuni nel corpo umano: regola l'espressione genica tramite la metilazione del DNA, controlla la sintesi di neurotrasmettitori come serotonina e dopamina, è necessaria per la biosintesi di creatina e fosfatidilcolina, e attiva numerosi enzimi. I gruppi metilici sono quasi esclusivamente trasferiti da S-adenosilmetionina (SAM), il donatore universale di gruppi metilici. Dopo il trasferimento si forma S-adenosilomocisteina (SAH), che viene ulteriormente degradata in omocisteina.

L'omocisteina è un intermedio amminoacidico contenente zolfo che rimane in equilibrio solo se viene rimethylata a metionina o convertita in cisteina tramite la via della transsulfurazione. Per la rimethylazione esistono due sistemi enzimatici indipendenti: la via dipendente dal folato tramite metionina sintasi (MS), che richiede B12 e 5-metiltetraidrofolato, e la via indipendente da folato/B12 tramite betaina omocisteina metiltransferasi (BHMT), che utilizza TMG come donatore di gruppi metilici.

Nella via BHMT, la TMG dona uno dei suoi tre gruppi metilici all'omocisteina, formando metionina e dimetilglicina (DMG). La metionina recuperata può essere nuovamente attivata a SAM, ricaricando così il pool di metilazione. BHMT è attivo principalmente nel fegato e nei reni, il che spiega l'importanza particolare della TMG per la capacità di metilazione epatica.

Varianti MTHFR: quando la via del folato è limitata

L'enzima metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR) è un elemento centrale nel metabolismo del folato. Catalizza la conversione del 5,10-metilentetraidrofolato in 5-metiltetraidrofolato (5-MTHF), la forma attiva necessaria per la remetilazione dipendente dal folato dell'omocisteina in metionina. Due varianti genetiche comuni riducono l'attività dell'enzima MTHFR: C677T e A1298C.

I portatori della variante omozigote C677T (genotipo TT) hanno un'attività MTHFR ridotta fino al 70% rispetto al tipo selvatico. Ciò significa che viene prodotto meno 5-MTHF e la via di remetilazione dipendente dal folato è limitata. In modo compensatorio, la via BHMT diventa più importante: in assenza di una capacità sufficiente dipendente dal folato, la TMG assume una quota maggiore nella remetilazione dell'omocisteina. Le persone con varianti MTHFR e contemporaneamente un apporto subottimale di folati hanno quindi un rischio aumentato di valori elevati di omocisteina, e il beneficio di una supplementazione con TMG in questo gruppo è meccanicamente più plausibile rispetto alla popolazione generale.

È importante la contestualizzazione: una variante MTHFR da sola non è una condizione patologica. La maggior parte dei portatori di varianti ha valori normali di omocisteina se l'apporto di folati e B12 è adeguato. Un test genetico e una valutazione medica sono più utili di una raccomandazione generale di supplementazione basata solo sulla genotipizzazione.

Cosa mostrano gli studi clinici sull'uomo

Riduzione dell'omocisteina: relazione dose-risposta coerente

Olthof et al. pubblicarono nel 2003 sul Journal of Nutrition uno studio che ha esaminato specificamente basse dosi di betaina nell'ambito dell'assunzione alimentare normale. 76 adulti sani hanno ricevuto 1,5 g, 3 g o 6 g di betaina al giorno oppure un placebo per 6 settimane. I valori di omocisteina a digiuno sono stati ridotti in modo dose-dipendente: del 12% (1,5 g/giorno), 15% (3 g/giorno) e 20% (6 g/giorno) rispetto al gruppo placebo. Particolarmente rilevante è stato il risultato che la betaina ha anche ridotto significativamente l'aumento postmetioninico dell'omocisteina dopo un test di carico con metionina – un indicatore della capacità acuta di metilazione. ^[1]

Schwab et al. studiarono nel 2002 in uno studio controllato (American Journal of Clinical Nutrition) l’effetto di 6 g di betaina al giorno per 12 settimane su 42 adulti obesi. I livelli plasmatici di omocisteina diminuirono significativamente. Il peso corporeo, la composizione corporea e il consumo energetico a riposo non furono influenzati dalla betaina. Lo studio fornisce così un importante riscontro di controllo: la TMG agisce selettivamente sulla via della metilazione, senza effetti metabolici collaterali su peso e grasso corporeo in persone sane sovrappeso. ^[3]

Profilo lipidico: il più importante avvertimento precauzionale

Olthof et al. analizzarono nel 2005 su PLoS Medicine i dati lipidici ematici provenienti da quattro studi controllati sulla betaina (n=151 per la betaina). Il risultato fu clinicamente rilevante: la supplementazione di betaina aumentò significativamente il colesterolo LDL e i trigliceridi. Questo effetto era dose-dipendente ed è stato osservato anche a dosaggi moderati a partire da 1,5 g/giorno. Gli autori conclusero che il potenziale beneficio cardiovascolare dovuto alla riduzione dell'omocisteina potrebbe essere almeno parzialmente controbilanciato dall'effetto indesiderato sui lipidi. Ciò significa che, in caso di supplementazione a lungo termine di TMG, specialmente a dosaggi da 3 g/giorno in su, è clinicamente utile controllare il profilo lipidico. ^[2]

Va notato che gli effetti sui lipidi sono dose-dipendenti e a dosaggi più moderati (500 mg fino a 1,5 g/giorno) in periodi più brevi in alcuni studi sono stati meno evidenti. Tuttavia, il monitoraggio dei lipidi durante l'assunzione cronica rimane un aspetto standard di sicurezza.

Fegato: carenza di betaina e MASLD

Sookoian et al. pubblicarono nel 2017 su Liver International uno studio caso-controllo (n=48 pazienti con NAFLD confermata da biopsia più 390 partecipanti di convalida), che mostrò come i livelli circolanti di betaina fossero inversamente correlati alla gravità della malattia epatica. I pazienti con steatoepatite non alcolica (NASH) avevano livelli di betaina significativamente più bassi rispetto ai pazienti con semplice steatosi epatica (NAFL), e la correlazione era statisticamente significativa con infiammazione epatica, degenerazione a palloncino e fibrosi. Gli autori descrissero questa condizione come "insufficienza di betaina" come riscontro associato alla NASH. ^[5]

I dati clinici di intervento nelle malattie epatiche sono meno chiari. Abdelmalek et al. hanno condotto nel 2009 su Hepatology uno studio randomizzato, controllato con placebo (n=35 partecipanti con NASH confermata da biopsia, 20 g di betaina al giorno per 12 mesi). Nel risultato principale, ALT, AST e istologia non sono migliorati in modo significativo dopo 12 mesi con la betaina. Tuttavia, il gruppo betaina ha mostrato meno frequentemente un peggioramento del grado di steatosi. Gli autori hanno interpretato il risultato come un'indicazione che la betaina potrebbe proteggere dalla progressione, anche se non migliora chiaramente la NASH esistente. L'alta dose e la piccola popolazione dello studio limitano la trasferibilità. ^[4]

Mukherjee ha riassunto nel 2020 su World Journal of Gastroenterology le evidenze disponibili, concludendo che una rivalutazione della betaina in studi clinici per NASH e malattia epatica alcolica è giustificata, grazie al suo meccanismo d'azione, alla buona tollerabilità e ai bassi costi. La letteratura sulle malattie epatiche è complessivamente esplorativa e non giustifica raccomandazioni terapeutiche autonome. ^[8]

Performance sportiva

Zawieja et al. hanno pubblicato nel 2024 una revisione sistematica e meta-analisi che ha incluso 17 studi controllati con un totale di 317 partecipanti. Il risultato per la forza massima (1RM, 3RM, forza isometrica e isocinetica) ha mostrato una dimensione dell'effetto significativa di 0,47 (IC 95%: 0,04–0,89), con effetti particolarmente marcati per la forza degli arti inferiori (SMD: 0,49). La resistenza muscolare e la prestazione nello sprint non hanno mostrato effetti coerenti nella meta-analisi. Gli autori sottolineano l'alta eterogeneità degli studi inclusi e raccomandano ulteriori ricerche. ^[6]

Un nuovo lavoro di Nieman et al., pubblicato nel 2025 su Nutrients, fornisce per la prima volta dati metabolomici umani diretti sull'attivazione del metabolismo a un carbonio da parte della TMG durante l'attività sportiva. In uno studio randomizzato, controllato con placebo e crossover, 21 ciclisti non élite hanno ricevuto per due settimane 3 g di betaina al giorno o placebo, seguiti da una cronometro di 60 km. Il gruppo betaina ha completato la cronometro in media 1,4 minuti più velocemente (112,8 vs. 114,2 min, dimensione dell'effetto 0,47, p=0,042). I marker di danno muscolare, i parametri infiammatori e la permeabilità intestinale non differivano tra i gruppi. La metabolomica untargeted ha mostrato dopo l'assunzione di betaina aumenti significativi di betaina plasmatica, dimetilglicina, sarcosina, metionina e S-adenosilomocisteina – una prova diretta in vivo che la betaina attiva il metabolismo a un carbonio nell'uomo sotto sforzo. ^[9]

Il possibile meccanismo d'azione per gli effetti sulle prestazioni passa attraverso la proprietà osmotica del TMG: il TMG regola l'idratazione cellulare sotto stress e può, come osmolitico nelle cellule muscolari, migliorare la stabilità delle proteine e la funzione enzimatica sotto stress fisiologico. Un ulteriore meccanismo è la riduzione dell'omocisteina con conseguente diminuzione dell'omocisteina-tiollactone, che può influenzare la segnalazione insulinica e la sintesi proteica.

TMG, senescenza e invecchiamento biologico

Zawieja e Chmurzynska hanno pubblicato nel 2025 su Ageing Research Reviews una revisione narrativa sul legame tra betaina e invecchiamento. Un risultato centrale: l'attività fisica a lungo termine aumenta significativamente i livelli plasmatici di betaina, mentre lo sforzo acuto non ha effetto. L'aumento era correlato a una diminuzione dei marker infiammatori. In studi su animali anziani, la supplementazione di betaina ha ridotto il numero di cellule senescenti nel cervello, nei muscoli e nel cuore a livelli simili a quelli dei giovani. Contemporaneamente, è stata migliorata l'area della sezione trasversale delle fibre muscolari e la densità ossea, e l'atrofia degli organi in rene e muscolo è stata attenuata. Questi risultati nel modello animale sono meccanicamente plausibili, ma finora non ci sono studi controllati sull'uomo che abbiano esaminato specificamente la betaina in relazione al carico di senescenza o all'età biologica. ^[10]

TMG e precursori del NAD+: cosa dice davvero l'evidenza

Nella comunità della longevità si è diffusa la pratica di assumere TMG insieme a NMN o NR per contrastare una presunta perdita di gruppi metilici dovuta al metabolismo del NAD+. La teoria alla base è la seguente: quando il NAD+ viene degradato, si forma nicotinamide (NAM). Per eliminare l'eccesso di NAM, l'enzima NNMT (Nicotinamide-N-Methyltransferase) metila il NAM a 1-metilnicotinamide (MeNAM), consumando SAM come donatore di gruppi metilici. Con un aumento del tasso di turnover del NAD+, la capacità di metilazione potrebbe teoricamente essere messa sotto pressione e l'omocisteina aumentare.

Questa ipotesi è biochemicamente plausibile, ma non supportata clinicamente. L'argomento più importante contro è fornito dallo studio NR-SAFE di Berven et al., pubblicato nel 2023 su Nature Communications: 20 pazienti con Parkinson hanno ricevuto 3.000 mg di NR al giorno per 4 settimane. Gli autori non hanno trovato alcuna evidenza di deplezione di gruppi metilici o di un aumento clinicamente rilevante dell'omocisteina. Un'analisi precedente, pubblicata separatamente dallo stesso gruppo di ricerca di Bergen, ha confermato questo risultato: la supplementazione di NR non ha influenzato l'omeostasi della metilazione del DNA.

La conclusione pratica per persone senza omocisteina elevata, senza variante MTHFR clinicamente rilevante e con adeguata assunzione di folati e B12: l’assunzione profilattica di TMG con NMN o NR non è attualmente supportata da dati umani controllati. Per chi ha omocisteina elevata o variante MTHFR, la TMG può essere utile per motivi indipendenti dall’integrazione di NAD+.

Cosa non è ancora dimostrato dagli studi

L’effetto della TMG sulla riduzione dell’omocisteina è uno dei risultati più solidi nella ricerca sugli integratori ed è ben replicato. Meno chiara è la conseguenza clinica: la riduzione dell’omocisteina non ha portato in modo coerente a una diminuzione degli eventi cardiovascolari in diversi grandi studi prospettici e meta-analisi. L’omocisteina potrebbe essere un biomarcatore di stress da metilazione, senza essere la causa primaria delle malattie cardiovascolari.

La composizione corporea e il peso non migliorano con la TMG negli studi umani disponibili. Gli effetti sul fegato nella MASLD sono robusti nei modelli animali, ma negli studi umani finora sono incoerenti e senza segnali positivi chiari in RCT di alta qualità. Gli endpoint cognitivi e gli effetti neurologici non sono stati studiati in grandi studi controllati. Il meccanismo d’azione tramite miglioramento della metilazione rimane una spiegazione plausibile ma non confermata.

Stato delle evidenze

Endpoint	Situazione delle evidenze	Commento
Riduzione dell’omocisteina	🟢 Studi umani	Ripetuto costantemente, dose-dipendente, circa 12–20% di riduzione con 1,5–6 g/giorno. Il risultato più solido nella letteratura sulla TMG.
Eventi cardiovascolari	🔴 Studi umani	La riduzione dell’omocisteina non ha portato in modo coerente a una riduzione degli eventi in studi prospettici. Marker surrogati senza beneficio confermato sugli endpoint.
Supporto alla metilazione	🔵 Meccanistico	Via BHMT stabilita biochimicamente. Beneficio clinico dell’integrazione (eccetto in iperomocisteinemia) non dimostrato in grandi RCT.
Composizione corporea	🔴 Studi umani	Nessun effetto su peso corporeo o composizione corporea in studi umani controllati.
Salute del fegato (MASLD)	🟡 RCT pilota	Dati di associazione: bassi livelli di betaina nella NASH. Dati RCT misti; nessun effetto terapeutico chiaro in studi di alta qualità.
Prestazioni sportive / Forza + Resistenza	🟡 Studi umani	Meta-analisi 2024 (17 studi): effetto significativo sulla forza massima (0,47). RCT 2025 (Nieman): cronometro 60 km −1,4 min con evidenza metabolomica di attivazione a un carbonio.
Protezione dalla perdita di metili NAD+	🔵 Teorico	Meccanisticamente plausibile (via NNMT). Lo studio NR-SAFE 2023 non ha mostrato deplezione dei gruppi metilici con 3.000 mg di NR. Nessuna prova clinica.

🟢 Studi umani ben documentati · 🟡 Evidenza esplorativa / RCT pilota · 🔵 Meccanistico / modello animale · 🔴 Non dimostrato

Per chi è indicato il TMG?

Il TMG è rilevante principalmente quando esiste un bisogno concreto di metilazione: valori elevati di omocisteina (oltre 10–12 µmol/l), variante MTHFR dimostrata (in particolare il genotipo TT nel polimorfismo C677T) in combinazione con valori borderline di folati, o iperomocisteinuria confermata da un medico dovuta a difetti enzimatici, in cui il betaina viene usata come farmaco sotto controllo medico.

Per l'integrazione generale per la longevità senza omocisteina elevata, l'evidenza autonoma per il TMG è limitata. Le persone che praticano sport attivamente e mirano a effetti di forza massimale possono considerare i dati della meta-analisi – l'evidenza è esplorativa, ma più consistente rispetto a molti altri integratori sportivi.

La raccomandazione diffusa di combinare obbligatoriamente il TMG con NMN o NR non è supportata dai dati umani controllati attuali. Chi assume NMN o NR e non ha valori elevati di omocisteina non necessita di TMG a scopo profilattico. Chi è incerto può far misurare l'omocisteina durante un normale esame del sangue.

Dosaggio e indicazioni pratiche

Per la riduzione dell'omocisteina, negli studi clinici sono state utilizzate dosi di 1,5–6 g al giorno, tipicamente suddivise in due assunzioni. Dosaggi più elevati producono effetti più forti, ma sono associati al rischio di aumento di LDL e trigliceridi. Nel contesto del supporto alla metilazione senza iperomocisteinemia dimostrata, nella pratica si usano da 500 mg a 2 g al giorno – tuttavia mancano dati specifici da RCT per questa indicazione.

TMG ha un sapore leggermente dolce e delicato ed è disponibile in polvere e in capsule. È ben tollerato; sono noti occasionali disturbi gastrointestinali a dosi più elevate. L'uso medico nella omocistinuria genetica (deficienza di CBS) avviene con 6–20 g al giorno sotto supervisione medica e monitoraggio di laboratorio regolare, poiché in questi pazienti esiste il rischio di ipermetioninemia. A queste dosi, il TMG è soggetto a prescrizione medica.