¿Por qué disminuye el NAD+ con la edad?

El NAD+ no es una molécula estática. Se consume constantemente: por las sirtuinas, que lo usan para reacciones de desacetilación; por las enzimas PARP para la reparación del ADN; y por CD38, una enzima que se vuelve más activa con la edad. Al mismo tiempo, la capacidad del cuerpo para regenerar NAD+ disminuye: la enzima clave de la vía de rescate, NAMPT (nicotinamida-fosforibosiltransferasa), disminuye de forma medible en el músculo y otros tejidos con la edad. El resultado es un balance negativo: más consumo, menos regeneración.

Además, un estilo de vida inactivo, la falta crónica de sueño y una dieta pobre en nutrientes empeoran los tres aspectos de esta ecuación. La buena noticia: los puntos clave de intervención están bien descritos. Y la mayoría no tienen nada que ver con suplementos.

Este artículo ofrece una visión general de los cuatro pilares principales del estilo de vida para apoyar el equilibrio de NAD+. Quienes deseen saber más sobre la bioquímica del NAD+ y el efecto de NMN o NR encontrarán una explicación detallada en nuestro artículo principal sobre Precursores de NAD+ así como en los artículos pilar correspondientes a NMN y NR.

Pilar 1: Movimiento – el potenciador endógeno más fuerte del NAD+

Ningún otro factor del estilo de vida tiene un efecto directo tan bien documentado sobre el metabolismo del NAD+ en humanos como el ejercicio físico regular. El mecanismo está bien comprendido: la contracción muscular activa AMPK (proteína quinasa activada por AMP), un sensor central de energía celular. AMPK, a su vez, regula al alza la expresión de NAMPT, la enzima limitante de velocidad en la biosíntesis de NAD+ a través de la vía de rescate.

Lo que muestran los estudios en humanos

Costford et al. publicaron en 2010 en el American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism un estudio transversal e intervencional que combinaba varios hallazgos importantes. En el estudio transversal, los deportistas de resistencia tenían una expresión de proteína NAMPT en el músculo esquelético aproximadamente el doble que las personas sedentarias, con sobrepeso o con diabetes tipo 2. En el brazo de intervención, tres semanas de entrenamiento de resistencia aumentaron la cantidad de proteína NAMPT en participantes sedentarios y no obesos en un 127 %. NAMPT se correlacionó significativamente con la capacidad mitocondrial (tasa de síntesis de ATP), el VO2max y el porcentaje de grasa corporal. ^[1]

Otro estudio importante examinó el efecto de 12 semanas de entrenamiento de resistencia y fuerza sobre NAMPT en adultos jóvenes (menores de 35 años) y mayores (más de 55 años). El entrenamiento aeróbico aumentó NAMPT en el músculo un 12 % en jóvenes y un 28 % en mayores. El entrenamiento de fuerza mostró efectos similares: +25 % en jóvenes y +30 % en mayores. Esto significa que las personas mayores no solo no muestran mejoras menores, sino que tienen mejoras relativas incluso mayores, un resultado alentador para la práctica. Además, NAMPT se correlacionó negativamente con la edad, lo que confirma directamente su disminución asociada al envejecimiento. ^[2]

¿Qué tipo de entrenamiento es el más efectivo?

La activación más fuerte de AMPK se logra con entrenamiento de resistencia en un rango de intensidad moderada a alta, conocido como entrenamiento en zona 2 al 60–70 % de la frecuencia cardíaca máxima. Aquí la fosforilación oxidativa y por tanto el consumo de NAD+ son máximos, y AMPK se activa de forma sostenida. El entrenamiento de fuerza muestra en los estudios un aumento similar de NAMPT, siendo también una estrategia válida, especialmente para mantener la masa muscular con la edad.

El mecanismo de acción a través de AMPK es directo: Canto et al. demostraron en 2009 en Nature que la activación de AMPK regula al alza el ARNm de NAMPT y así aumenta la concentración intracelular de NAD+, lo que consecutivamente incrementa la actividad de SIRT1. AMPK y SIRT1 forman un bucle de retroalimentación positiva impulsado por el ejercicio que activa la biogénesis mitocondrial y la oxidación de grasas. ^[3]

En la práctica, esto significa: 3 a 5 sesiones de entrenamiento por semana con una combinación de resistencia (zona 2) y entrenamiento de fuerza es la recomendación mínima basada en evidencia para apoyar de forma duradera los niveles de NAMPT en el músculo.

Pilar 2: Restricción calórica y ayuno intermitente

La segunda estrategia bien documentada es la restricción calórica. El mecanismo subyacente es el mismo que en el ejercicio: en un estado de reducción calórica o ayuno, la proporción de AMP a ATP aumenta, lo que activa AMPK. Al mismo tiempo, la relación NAD+ a NADH se incrementa, estimulando directamente la actividad de las sirtuinas dependientes de NAD+, especialmente SIRT1 en el hígado y músculo, así como SIRT3 en las mitocondrias.

Los modelos en animales muestran consistentemente que el ayuno regula al alza la expresión hepática de NAMPT y aumenta la concentración mitocondrial de NAD+. En estudios humanos, la evidencia directa de niveles elevados de NAD+ por ayuno es más difícil de medir, ya que el NAD+ es específico de tejido y las mediciones en sangre no reflejan la concentración intracelular. Sin embargo, a nivel mecanicista, está comprobada la conexión entre la activación de AMPK, la inducción de NAMPT y la activación de SIRT1 durante el ayuno en humanos. ^[3]

El ayuno intermitente en forma de 16:8 (16 horas sin comer, 8 horas para alimentarse) o 5:2 (5 días normales, 2 días con restricción calórica por semana) son los protocolos más estudiados. Logran efectos metabólicos comparables a la restricción calórica continua, pero son más fáciles de integrar en la vida diaria para muchas personas. Es importante consumir suficiente proteína y micronutrientes para no poner en riesgo la masa muscular ni el suministro de precursores de NAD+.

Pilar 3: Sueño y ritmo circadiano

El balance de NAD+ sigue un ritmo circadiano. La enzima NAMPT está regulada directamente por el factor de transcripción CLOCK/BMAL1, que controla el reloj biológico de la célula. SIRT1, la enzima desacetilasa dependiente de NAD+, a su vez desacetila las proteínas del reloj BMAL1 y PER2, cerrando así un circuito de retroalimentación: NAD+ regula el reloj interno, y el reloj interno regula NAD+.

Nakahata et al. demostraron en 2008 en Cell que SIRT1 es una parte integral del reloj molecular y regula la amplitud circadiana de la remodelación de la cromatina en genes objetivo de CLOCK. Ramsey et al. mostraron en 2009 en Science que NAMPT sigue un estricto ritmo de 24 horas y asegura la provisión temporal correcta de NAD+ para SIRT1. Si este ritmo se altera por horarios de sueño irregulares, trabajo por turnos o falta crónica de sueño, la célula pierde la regeneración circadiana de NAD+. ^[4][5]

En la práctica, esto significa: horarios de sueño consistentes, una duración adecuada del sueño (7–9 horas para adultos), mínima exposición a la luz azul por la noche y un ambiente de sueño fresco y oscuro que no solo mejora la calidad del sueño, sino que también apoya directamente la expresión circadiana de NAMPT y, por tanto, la regeneración nocturna de NAD+.

Pilar 4: Nutrición – precursores de NAD+ en la dieta

El NAD+ se produce en el cuerpo a través de tres vías de síntesis: la vía de novo a partir de triptófano, la vía Preiss-Handler a partir de ácido nicotínico y la vía de reciclaje a partir de nicotinamida, NR y NMN. Las tres vías dependen de la ingesta alimentaria.

Fuentes alimentarias de precursores de NAD+

La niacina (vitamina B3, que incluye ácido nicotínico y nicotinamida) es especialmente abundante en productos animales: el pollo, el atún, el salmón y el hígado de res son algunas de las mejores fuentes. Las fuentes vegetales como los cacahuetes, los champiñones, el aguacate y los productos integrales también aportan cantidades relevantes. La ingesta diaria recomendada según los valores de referencia europeos es de 16 mg de equivalentes de niacina (NÄ) para hombres y 13 mg para mujeres.

El triptófano, el aminoácido a partir del cual se puede sintetizar NAD+ por la vía larga de novo, se encuentra en huevos, queso, carne y legumbres. La eficiencia de esta vía es limitada: solo alrededor de 1/60 del triptófano termina finalmente en NAD+, el resto se desvía a otras rutas metabólicas.

El nicotinamida ribósido (NR) se encuentra en pequeñas cantidades en la leche de vaca y fue la primera fuente alimentaria de la que se aisló. Sin embargo, las cantidades en la dieta son bajas y clínicamente irrelevantes como única fuente de suplementación.

Alcohol: un antagonista directo de NAD+

El alcohol afecta directamente el equilibrio de NAD+: la degradación del etanol a acetaldehído por la alcohol deshidrogenasa y la posterior conversión a acetato consumen NAD+ y generan NADH. El resultado es una relación NAD+/NADH muy alterada, que inhibe SIRT1, bloquea la oxidación de grasas y favorece el estrés oxidativo hepático. Este efecto depende de la dosis y también ocurre con consumo moderado de alcohol. El consumo crónico de alcohol es uno de los factores negativos más fuertes conocidos para el equilibrio de NAD+ en el hígado. ^[6]

Lo que los suplementos alimenticios pueden hacer —y lo que no

Precursores de NAD+ como NMN (Nicotinamida Mononucleótido) y NR (Nicotinamida Ribósido) actúan directamente en la vía de reciclaje (Salvage Pathway) y aumentan de forma medible los niveles de NAD+ en sangre y tejidos periféricos en estudios clínicos en humanos. Pueden ser útiles cuando el estilo de vida ya es bueno y se busca un efecto específico, o cuando la capacidad endógena de regeneración está limitada por la edad, enfermedades o medicamentos.

Trammell et al. demostraron en 2016 en Nature Communications en un estudio farmacocinético con 12 adultos sanos que el NR tomado por vía oral aumenta los niveles de NAD+ en sangre de forma dependiente de la dosis. Esta es una prueba sólida de la biodisponibilidad. La relevancia clínica de este aumento —es decir, si realmente conduce a efectos medibles en la salud— sigue siendo objeto de investigación activa. ^[7]

Un aspecto importante que a menudo se pasa por alto al usar precursores de NAD+: CD38, una ectoenzima en células inmunitarias, es un gran consumidor de NAD+ y aumenta con la edad. Incluso si NMN o NR elevan los niveles de NAD+, el efecto podría estar limitado por una alta actividad de CD38. Este es un campo de investigación activo, pero aún no hay intervenciones establecidas para la práctica.

Chini et al. demostraron en 2020 en Nature Metabolism que CD38 se induce en células inmunitarias durante el envejecimiento y es responsable en gran medida de la disminución de NAD+ asociada a la edad. Esto subraya por qué las medidas de estilo de vida que reducen la inflamación y la senescencia inmunitaria podrían ser a largo plazo más importantes que la suplementación exclusiva con precursores. ^[8]

Para información detallada sobre NMN y NR – incluyendo estudios clínicos, dosis y diferencias entre ambas sustancias – remito a los artículos pilares correspondientes en esta revista.

Resumen del estado de la evidencia

Medida	Estado de la evidencia	Comentario
Entrenamiento de resistencia y fuerza	🟢 Estudios humanos	NAMPT +12–30 % después de 12 semanas; efecto igual o mayor en personas mayores. El potenciador de NAD+ mejor documentado.
Restricción calórica / ayuno intermitente	🟡 Estudios humanos	Eje AMPK→NAMPT demostrado mecanicistamente en humanos; mediciones directas de NAD+ en humanos limitadas.
Sueño / ritmo circadiano	🔵 Mecanístico	NAMPT regulado como reloj circadiano por CLOCK/BMAL1 y SIRT1; estudios humanos sobre efecto directo de NAD+ limitados.
Dieta rica en niacina	🔵 Mecanístico	Suministro básico con precursores para las vías Salvage y Preiss-Handler. No hay ECA sobre medición de NAD+ mediante optimización nutricional.
Evitar el alcohol	🟡 Mecanístico / estudios humanos	Desplazamiento directo de NAD+/NADH por metabolismo del etanol. Dependiente de la dosis y bien demostrado.
Suplementación con NMN / NR	🟡 Estudios humanos	Biodisponibilidad y aumento de NAD+ en sangre demostrados. Los puntos finales clínicos a largo plazo siguen siendo exploratorios.

🟢 Estudios humanos bien fundamentados · 🟡 Evidencia exploratoria / mecanicista + piloto · 🔵 Mecanístico / modelo animal

¿Qué significa esto en la práctica?

La estrategia basada en evidencia para apoyar el equilibrio de NAD+ sigue un orden claro de prioridades. En primer lugar está la actividad física: 3 a 5 sesiones de entrenamiento por semana con una proporción de ejercicio aeróbico moderado (zona 2) y dos a tres sesiones de fuerza representan el estímulo endógeno más fuerte para NAMPT. Quienes han entrenado poco hasta ahora verán aquí los mayores efectos.

La regularidad del sueño no es un factor blando, sino un regulador directo de la expresión de NAMPT. Se deben priorizar horarios consistentes para dormir y despertar, la cantidad y calidad del sueño antes de considerar la suplementación. Lo mismo aplica para el alcohol: el consumo crónico, incluso moderado, compite directamente con el equilibrio de NAD+.

Una alimentación que contenga suficiente proteína y alimentos ricos en niacina es la base sobre la que se construye todo lo demás. Los precursores de NAD+ pueden ser útiles para personas a partir de los 40 años y con una base de estilo de vida bien establecida, como complemento, no como atajo.