¿Qué es el TMG y dónde se encuentra?
El trimetilglicina (TMG) es la denominación química sistemática de la betaína, un zwitterión natural formado por el aminoácido glicina al que se le han añadido tres grupos metilo. En el cuerpo, el TMG cumple dos funciones fundamentales: es un donador de grupos metilo y un osmólito celular que regula el equilibrio hídrico en las células bajo estrés osmótico.
En la alimentación, el TMG se encuentra en cantidades relevantes principalmente en la remolacha roja, que puede contener hasta 600 mg por 100 g de peso fresco, así como en espinacas, germen de trigo y quinoa. La ingesta promedio en poblaciones occidentales se estima entre 0,5 y 2 g diarios. Además, el cuerpo humano puede sintetizar TMG de forma endógena mediante la enzima colina oxidasa, que oxida gradualmente el precursor colina a TMG. Sin embargo, esta vía de síntesis tiene capacidad limitada, por lo que una ingesta externa se vuelve relevante cuando hay una mayor demanda de metilación.
La vía BHMT: TMG como donador de grupos metilo
La metilación se refiere a la transferencia enzimática de un grupo metilo (–CH₃) a una molécula objetivo. Este proceso químico aparentemente simple es una de las reacciones bioquímicas más comunes en el cuerpo humano: regula la expresión génica mediante la metilación del ADN, controla la síntesis de neurotransmisores como la serotonina y la dopamina, es necesaria para la biosíntesis de creatina y fosfatidilcolina, y activa numerosas enzimas. Los grupos metilo son transferidos casi exclusivamente por S-adenosilmetionina (SAM), el donador universal de grupos metilo. Tras la transferencia se forma S-adenosilhomocisteína (SAH), que se descompone posteriormente en homocisteína.
La homocisteína es un intermediario de aminoácido que contiene azufre, que solo permanece en equilibrio si se remetila de nuevo a metionina o se dirige hacia la cisteína a través de la vía de transsulfuración. Para la remetilación existen dos sistemas enzimáticos independientes: la vía dependiente de folato a través de la metionina sintasa (MS), que requiere B12 y 5-metiltetrahidrofolato, y la vía independiente de folato/B12 a través de la betaína-homocisteína metiltransferasa (BHMT), que utiliza TMG como donador de grupos metilo.
En la vía BHMT, el TMG dona uno de sus tres grupos metilo a la homocisteína, formando metionina y dimetilglicina (DMG). La metionina recuperada puede activarse nuevamente a SAM, reponiendo así el pool de metilación. BHMT está principalmente activo en el hígado y los riñones, lo que explica la importancia especial del TMG para la capacidad hepática de metilación.
Variantes de MTHFR: cuando la vía del folato está limitada
La enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es un elemento central en el metabolismo del folato. Cataliza la conversión de 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF), la forma activa necesaria para la remetilación dependiente de folato de homocisteína a metionina. Dos variantes genéticas comunes reducen la actividad de la enzima MTHFR: C677T y A1298C.
Los portadores de la variante homocigota C677T (genotipo TT) tienen una actividad de MTHFR reducida hasta en un 70 % en comparación con el tipo salvaje. Esto significa que se produce menos 5-MTHF y que la vía de remetilación dependiente de folato está limitada. De forma compensatoria, la vía BHMT se vuelve más importante: en ausencia de capacidad suficiente dependiente de folato, el TMG asume una mayor parte de la remetilación de homocisteína. Por ello, las personas con variantes de MTHFR y una ingesta subóptima de folato tienen un mayor riesgo de niveles elevados de homocisteína, y el beneficio de la suplementación con TMG es mecánicamente más plausible en este grupo que en la población general.
Es importante contextualizar: una variante de MTHFR por sí sola no es una enfermedad. La mayoría de los portadores de variantes tienen niveles normales de homocisteína si la ingesta de folato y B12 es adecuada. La realización de pruebas genéticas y la evaluación médica son más recomendables que una suplementación general basada únicamente en la genotipificación.
Lo que muestran los estudios clínicos en humanos
Reducción de homocisteína: relación dosis-respuesta consistente
Olthof et al. publicaron en 2003 en el Journal of Nutrition un estudio que investigó dosis bajas de betaína dentro del rango normal de ingesta alimentaria. 76 adultos sanos recibieron 1,5 g, 3 g o 6 g de betaína diariamente o placebo durante 6 semanas. Los niveles de homocisteína en ayunas se redujeron de forma dependiente de la dosis: un 12 % (1,5 g/día), 15 % (3 g/día) y 20 % (6 g/día) en comparación con el grupo placebo. Fue especialmente relevante el hallazgo de que la betaína también redujo significativamente el aumento postmetionínico de homocisteína tras una prueba de carga con metionina, un marcador de la capacidad aguda de metilación. [1]
Schwab et al. investigaron en 2002 en un estudio controlado (American Journal of Clinical Nutrition) el efecto de 6 g diarios de betaína durante 12 semanas en 42 adultos obesos. Los niveles plasmáticos de homocisteína disminuyeron significativamente. El peso corporal, la composición corporal y el gasto energético en reposo no fueron afectados por la betaína. El estudio proporciona así un hallazgo importante de control: la TMG actúa selectivamente en la vía de metilación, sin efectos metabólicos secundarios sobre el peso y la grasa corporal en personas sanas con sobrepeso. [3]
Perfil lipídico: la advertencia preventiva más importante
Olthof et al. analizaron en 2005 en PLoS Medicine los datos de lípidos en sangre de cuatro estudios controlados con betaína (n=151 para betaína). El resultado fue clínicamente relevante: la suplementación con betaína aumentó significativamente el colesterol LDL y los triglicéridos. Este efecto fue dependiente de la dosis y se observó incluso con dosis moderadas a partir de 1,5 g/día. Los autores concluyeron que el beneficio cardiovascular potencial por la reducción de homocisteína podría verse al menos parcialmente contrarrestado por el efecto adverso sobre los lípidos. Esto significa que, con la suplementación prolongada de TMG, especialmente a dosis a partir de 3 g/día, es clínicamente recomendable controlar el perfil lipídico. [2]
Cabe destacar que los efectos sobre los lípidos son dependientes de la dosis y en dosis moderadas (500 mg a 1,5 g/día) en períodos más cortos en algunos estudios fueron menos pronunciados. Sin embargo, la monitorización lipídica durante la ingesta crónica sigue siendo un aspecto estándar de seguridad.
Hígado: Deficiencia de betaína y MASLD
Sookoian et al. publicaron en 2017 en Liver International un estudio de casos y controles (n=48 pacientes con NAFLD confirmada por biopsia más 390 participantes de validación), que mostró que los niveles circulantes de betaína se correlacionaban inversamente con la gravedad de la enfermedad hepática. Los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (NASH) tenían niveles de betaína significativamente más bajos que los pacientes con esteatosis hepática simple (NAFL), y la correlación fue estadísticamente significativa con inflamación hepática, degeneración balonizante y fibrosis. Los autores describieron esta condición como una "insuficiencia de betaína" como hallazgo asociado en NASH. [5]
Los datos clínicos de intervención en enfermedades hepáticas son menos claros. Abdelmalek et al. realizaron en 2009 en Hepatology un ensayo aleatorizado, controlado con placebo (n=35 participantes con NASH confirmada por biopsia, 20 g de betaína diarios durante 12 meses). En el resultado principal, ALT, AST e histología no mejoraron significativamente tras 12 meses con betaína. Sin embargo, el grupo de betaína mostró menos frecuencia de empeoramiento del grado de esteatosis. Los autores interpretaron el resultado como indicativo de que la betaína podría proteger contra la progresión, aunque no mejora claramente la NASH existente. La alta dosis y la pequeña población del estudio limitan la aplicabilidad. [4]
Mukherjee resumió en 2020 en World Journal of Gastroenterology la evidencia disponible y concluyó que una reevaluación de la betaína en ensayos clínicos para NASH y enfermedad hepática alcohólica está justificada, debido a su mecanismo de acción, buena tolerancia y bajo costo. La evidencia en enfermedades hepáticas es en general exploratoria y no justifica una recomendación terapéutica independiente. [8]
Rendimiento deportivo
Zawieja et al. publicaron en 2024 una revisión sistemática y metaanálisis que incluyó 17 estudios controlados con un total de 317 participantes. El resultado para la fuerza máxima (1RM, 3RM, fuerza isométrica e isocinética) mostró un tamaño del efecto significativo de 0,47 (IC 95 %: 0,04–0,89), con efectos especialmente marcados para la fuerza del tren inferior (SMD: 0,49). La resistencia muscular y el rendimiento en sprint no mostraron efectos consistentes en el metaanálisis. Los autores destacan la alta heterogeneidad de los estudios incluidos y recomiendan más investigación. [6]
Un nuevo trabajo de Nieman et al., publicado en 2025 en Nutrients, proporciona por primera vez datos metabolómicos humanos directos sobre la activación de un solo carbono por TMG durante el ejercicio deportivo. En un ensayo cruzado aleatorizado, controlado con placebo, 21 ciclistas no élite recibieron durante dos semanas 3 g de betaína diarios o placebo, seguidos de una contrarreloj de 60 km. El grupo de betaína completó la contrarreloj en promedio 1,4 minutos más rápido (112,8 vs. 114,2 min, tamaño del efecto 0,47, p=0,042). Los marcadores de daño muscular, parámetros inflamatorios y la permeabilidad intestinal no difirieron entre los grupos. La metabolómica no dirigida mostró aumentos significativos en plasma de betaína, dimetilglicina, sarcosina, metionina y S-adenosilhomocisteína tras la ingesta de betaína, una evidencia directa in vivo de que la betaína activa el metabolismo de un solo carbono en humanos bajo esfuerzo. [9]
El posible mecanismo de acción para los efectos sobre el rendimiento se basa en la propiedad osmótica de la TMG: la TMG regula la hidratación celular bajo estrés y puede actuar como osmólito en las células musculares, mejorando la estabilidad de proteínas y la función enzimática bajo estrés fisiológico. Un mecanismo adicional es la reducción de homocisteína con la consecuente disminución de homocisteína-tirolactona, que puede influir en la señalización de insulina y la síntesis de proteínas.
TMG, senescencia y envejecimiento biológico
Zawieja y Chmurzynska publicaron en 2025 en Ageing Research Reviews una revisión narrativa sobre la relación entre la betaína y el envejecimiento. Un hallazgo central: el ejercicio a largo plazo aumenta significativamente los niveles plasmáticos de betaína, mientras que el esfuerzo agudo no tiene efecto. El aumento se correlacionó con una disminución de marcadores inflamatorios. En estudios con animales viejos, la suplementación con betaína redujo la cantidad de células senescentes en cerebro, músculo y corazón a un nivel similar al de animales jóvenes. Al mismo tiempo, se mejoró el área transversal de las fibras musculares y la densidad ósea, y se atenuó la atrofia de órganos en riñón y músculo. Estos hallazgos en modelos animales son mecánicamente plausibles, pero hasta ahora no existen estudios controlados en humanos que hayan investigado específicamente la betaína en relación con la carga de senescencia o la edad biológica. [10]
TMG y precursores de NAD+: lo que realmente dice la evidencia
En la comunidad de longevidad se ha extendido la práctica de tomar TMG junto con NMN o NR para contrarrestar una supuesta pérdida de grupos metilo debido al metabolismo del NAD+. La teoría subyacente es: cuando el NAD+ se degrada, se forma nicotinamida (NAM). Para eliminar el exceso de NAM, la enzima NNMT (Nicotinamida-N-Metiltransferasa) metila NAM a 1-metilnicotinamida (MeNAM), consumiendo SAM como donador de grupos metilo. Con una tasa elevada de recambio de NAD+, teóricamente la capacidad de metilación podría verse comprometida y aumentar la homocisteína.
Esta hipótesis es bioquímicamente plausible, pero no está clínicamente comprobada. El argumento más importante en contra lo proporciona el estudio NR-SAFE de Berven et al., publicado en 2023 en Nature Communications: 20 pacientes con Parkinson recibieron 3.000 mg de NR diariamente durante 4 semanas. Los autores no encontraron indicios de agotamiento de grupos metilo ni un aumento clínicamente relevante de homocisteína. Un análisis anterior, publicado por separado por el mismo grupo de investigación de Bergen, confirmó este hallazgo: la suplementación con NR no tuvo influencia en la homeostasis de la metilación del ADN.
La conclusión práctica para personas sin homocisteína elevada, sin variante MTHFR clínicamente relevante y con suficiente aporte de folato y B12: la toma profiláctica de TMG con NMN o NR no está respaldada actualmente por datos humanos controlados. Para personas con homocisteína elevada o variante MTHFR, la TMG puede ser útil por razones independientes, sin importar la suplementación con NAD+.
Lo que la evidencia aún no ha demostrado
El efecto reductor de homocisteína de la TMG es uno de los hallazgos más sólidos en la investigación de suplementos y está bien replicado. Menos clara es la consecuencia clínica: la reducción de homocisteína no ha llevado consistentemente a una disminución de eventos cardiovasculares en varios estudios prospectivos grandes y metaanálisis. La homocisteína podría ser un biomarcador de estrés de metilación, sin ser la causa primaria de las enfermedades cardiovasculares.
La composición corporal y el peso no mejoran con TMG en los estudios humanos disponibles. Los efectos hepáticos en MASLD son robustos en modelos animales, pero inconsistentes y sin señal positiva clara en ECA de alta calidad en humanos. Los desenlaces cognitivos y efectos neurológicos no han sido estudiados en grandes estudios controlados. El mecanismo de acción a través de la mejora de la metilación sigue siendo una hipótesis plausible pero no confirmada.
Estado de la evidencia
| Desenlace | Estado de la evidencia | Comentario |
|---|---|---|
| Reducción de homocisteína | 🟢 Estudios en humanos | Consistentemente replicado, dependiente de dosis, reducción de aproximadamente 12–20 % con 1,5–6 g/día. Hallazgo más sólido en la literatura sobre TMG. |
| Eventos cardiovasculares | 🔴 Estudios en humanos | La reducción de homocisteína no condujo consistentemente a reducción de eventos en estudios prospectivos. Marcadores sustitutos sin beneficio confirmado en desenlaces. |
| Soporte de metilación | 🔵 Mecanístico | Vía BHMT establecida bioquímicamente. Beneficio clínico de la suplementación (excepto en hiperhomocisteinemia) no demostrado en grandes ECA. |
| Composición corporal | 🔴 Estudios en humanos | Sin efecto sobre peso corporal o composición corporal en estudios controlados en humanos. |
| Salud hepática (MASLD) | 🟡 ECA piloto | Datos de asociación: niveles bajos de betaína en NASH. Datos de ECA mixtos; sin efecto terapéutico claro en estudios de alta calidad. |
| Rendimiento deportivo / fuerza + resistencia | 🟡 Estudios en humanos | Meta-análisis 2024 (17 estudios): tamaño del efecto significativo para fuerza máxima (0,47). ECA 2025 (Nieman): contrarreloj de 60 km −1,4 min con evidencia metabolómica de activación de un solo carbono. |
| Protección contra la pérdida de metilos de NAD+ | 🔵 Teóricamente | Mecánicamente plausible (vía NNMT). El estudio NR-SAFE 2023 no mostró depleción de grupos metilo con 3.000 mg de NR. Sin evidencia clínica. |
🟢 Estudios humanos bien fundamentados · 🟡 Evidencia exploratoria / ECA piloto · 🔵 Mecanístico / modelo animal · 🔴 No demostrado
¿Para quién es útil TMG?
TMG es relevante principalmente cuando existe una necesidad concreta de metilación: niveles elevados de homocisteína (más de 10–12 µmol/l), variante MTHFR demostrada (especialmente genotipo TT en el polimorfismo C677T) combinada con niveles límite de folato, o hiperhomocisteinuria confirmada médicamente por defectos enzimáticos, en cuyo caso se usa betaina como medicamento bajo supervisión.
Para la suplementación general de longevidad sin homocisteína elevada, la evidencia independiente para TMG es limitada. Las personas que practican deporte activamente y buscan efectos de fuerza máxima pueden considerar los datos del metaanálisis; la evidencia es exploratoria, pero más consistente que en muchos otros suplementos deportivos.
La recomendación común de combinar obligatoriamente TMG con NMN o NR no está respaldada por datos humanos controlados según el estado actual de la investigación. Quienes toman NMN o NR y no tienen niveles elevados de homocisteína no necesitan TMG de forma profiláctica. Quienes tengan dudas pueden medir la homocisteína en un análisis de sangre rutinario.
Dosificación y recomendaciones prácticas
Para la reducción de homocisteína, en estudios clínicos se han usado 1,5–6 g diarios, típicamente divididos en dos tomas. Dosis más altas producen efectos más fuertes, pero con riesgo de aumento de LDL y triglicéridos. En el contexto del apoyo a la metilación sin hiperhomocisteinemia demostrada, en la práctica se usan 500 mg a 2 g diarios, aunque no hay datos específicos de ECA para esta indicación.
TMG tiene un sabor ligeramente dulce y suave, y está disponible en forma de polvo y cápsulas. Se tolera bien; se conocen molestias gastrointestinales ocasionales con dosis más altas. El uso médico en homocistinuria genética (deficiencia de CBS) se realiza con 6–20 g diarios bajo supervisión médica y monitoreo regular de laboratorio, ya que estos pacientes tienen riesgo de hipermetioninemia. En estas cantidades, TMG es de prescripción médica.
