O que é o TMG e onde se encontra?

O trimetilglicina (TMG) é a designação química sistemática para a betaína, um zwitteríon natural composto pelo aminoácido glicina com três grupos metilo ligados. No organismo, o TMG desempenha duas funções fundamentais: é um doador de grupos metilo e um osmólito celular que regula o equilíbrio hídrico nas células sob stress osmótico.

Na alimentação, o TMG encontra-se em quantidades relevantes principalmente na beterraba vermelha, que pode conter até 600 mg por 100 g de peso fresco, assim como no espinafre, gérmen de trigo e quinoa. A ingestão alimentar média nas populações ocidentais estima-se entre 0,5 e 2 g diários. O corpo humano pode ainda sintetizar TMG endogenamente, através da enzima colina oxidase que oxida progressivamente o precursor colina em TMG. No entanto, esta via de síntese é limitada em capacidade, tornando a ingestão externa relevante em casos de maior necessidade de metilação.

A via BHMT: TMG como doador de grupos metilo

Metilação refere-se à transferência enzimática de um grupo metilo (–CH₃) para uma molécula alvo. Este processo químico aparentemente simples é uma das reações bioquímicas mais comuns no corpo humano: regula a expressão génica através da metilação do DNA, controla a síntese de neurotransmissores como serotonina e dopamina, é necessário para a biossíntese de creatina e fosfatidilcolina, e ativa numerosas enzimas. Os grupos metilo são quase exclusivamente transferidos pelo S-adenosilmetionina (SAM), o doador universal de grupos metilo. Após a transferência, forma-se S-adenosilhomocisteína (SAH), que é posteriormente degradada em homocisteína.

A homocisteína é um intermediário de aminoácido contendo enxofre, que permanece em equilíbrio apenas se for remetilada de volta para metionina ou encaminhada para cisteína através da via da transsulfuração. Para a remetilação existem dois sistemas enzimáticos independentes: a via dependente de folato através da metionina sintase (MS), que necessita de B12 e 5-metiltetrahidrofolato, e a via independente de folato/B12 através da betaína-homocisteína metiltransferase (BHMT), que utiliza TMG como doador de grupos metilo.

Na via BHMT, a TMG doa um dos seus três grupos metilo para a homocisteína, formando metionina e dimetilglicina (DMG). A metionina recuperada pode ser ativada novamente para SAM, reabastecendo o pool de metilação. A BHMT é principalmente ativa no fígado e nos rins, o que explica a importância especial da TMG para a capacidade hepática de metilação.

Variantes do MTHFR: quando a via do folato está limitada

A enzima metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) é um elemento central no metabolismo do folato. Catalisa a conversão de 5,10-metilenotetrahidrofolato em 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF), a forma ativa necessária para a remetilação dependente de folato da homocisteína em metionina. Duas variantes genéticas comuns reduzem a atividade da enzima MTHFR: C677T e A1298C.

Portadores da variante homozigótica C677T (genótipo TT) têm uma atividade da MTHFR reduzida até 70 % em comparação com o tipo selvagem. Isso significa que é produzida menos 5-MTHF e que a via de remetilação dependente de folato está limitada. Como compensação, a via BHMT torna-se mais importante: na ausência de capacidade suficiente dependente de folato, a TMG assume uma maior parte da remetilação da homocisteína. Pessoas com variantes do MTHFR e ao mesmo tempo com fornecimento subótimo de folato têm, portanto, um risco aumentado de níveis elevados de homocisteína, e o benefício da suplementação com TMG é mecanicamente mais plausível neste grupo do que na população geral.

É importante contextualizar: uma variante do MTHFR por si só não é uma condição patológica. A maioria dos portadores da variante apresenta valores normais de homocisteína, desde que a ingestão de folato e B12 seja adequada. A realização de testes genéticos e avaliação médica são mais recomendáveis do que uma recomendação genérica de suplementação baseada apenas na genotipagem.

O que os estudos clínicos em humanos mostram

Redução da homocisteína: relação consistente entre dose e efeito

Olthof et al. publicaram em 2003 no Journal of Nutrition um estudo que investigou doses baixas de betaína dentro do intervalo normal de ingestão alimentar. 76 adultos saudáveis receberam 1,5 g, 3 g ou 6 g de betaína diariamente ou placebo durante 6 semanas. Os valores de homocisteína em jejum foram reduzidos de forma dependente da dose: 12 % (1,5 g/dia), 15 % (3 g/dia) e 20 % (6 g/dia) em comparação com o grupo placebo. Um achado particularmente relevante foi que a betaína também reduziu significativamente o aumento pós-metionina da homocisteína após um teste de sobrecarga de metionina – um marcador da capacidade aguda de metilação. ^[1]

Schwab et al. investigaram em 2002, num estudo controlado (American Journal of Clinical Nutrition), o efeito de 6 g de betaína diários durante 12 semanas em 42 adultos obesos. Os níveis plasmáticos de homocisteína diminuíram significativamente. O peso corporal, a composição corporal e o gasto energético em repouso não foram afetados pela betaína. O estudo fornece assim um achado importante de controlo: a TMG atua seletivamente na via da metilação, sem efeitos metabólicos secundários no peso e na gordura corporal em pessoas saudáveis com excesso de peso. ^[3]

Perfil lipídico: o aviso preventivo mais importante

Olthof et al. analisaram em 2005 na PLoS Medicine os dados de lípidos sanguíneos de quatro estudos controlados com betaína (n=151 para betaína). O resultado foi clinicamente relevante: a suplementação com betaína aumentou significativamente o colesterol LDL e os triglicerídeos. Este efeito foi dependente da dose e foi observado mesmo em dosagens moderadas a partir de 1,5 g/dia. Os autores concluíram que o benefício cardiovascular potencial pela redução da homocisteína poderia ser pelo menos parcialmente contrabalançado pelo efeito indesejado nos lípidos. Isto significa que, em suplementações prolongadas com TMG, especialmente em doses a partir de 3 g/dia, o controlo do perfil lipídico é clinicamente aconselhável. ^[2]

É importante notar que os efeitos sobre os lípidos são dependentes da dose e, em dosagens moderadas (500 mg a 1,5 g/dia) e em períodos mais curtos, foram menos pronunciados em alguns estudos. No entanto, a monitorização dos lípidos durante a toma crónica continua a ser um aspeto padrão de segurança.

Fígado: Deficiência de betaína e MASLD

Sookoian et al. publicaram em 2017 na Liver International um estudo caso-controle (n=48 pacientes com NAFLD confirmada por biópsia mais 390 participantes de validação), que mostrou que os níveis circulantes de betaína estavam inversamente correlacionados com a gravidade da doença hepática. Pacientes com esteato-hepatite não alcoólica (NASH) apresentaram níveis significativamente mais baixos de betaína do que pacientes com esteatose hepática simples (NAFL), e a correlação foi estatisticamente significativa com inflamação hepática, degeneração balonizante e fibrose. Os autores descreveram esta condição como "insuficiência de betaína" como um achado associado à NASH. ^[5]

Os dados clínicos de intervenção em doenças hepáticas são menos claros. Abdelmalek et al. realizaram em 2009 na Hepatology um ensaio randomizado, controlado por placebo (n=35 participantes com NASH confirmada por biópsia, 20 g de betaína diariamente durante 12 meses). No resultado principal, ALT, AST e histologia não foram significativamente melhorados pela betaína após 12 meses. Contudo, o grupo da betaína apresentou menos frequentemente uma piora do grau de esteatose. Os autores interpretaram o resultado como um indicativo de que a betaína pode proteger contra a progressão, mesmo que não melhore claramente a NASH existente. A dose elevada e a pequena população do estudo limitam a generalização. ^[4]

Mukherjee resumiu em 2020 na World Journal of Gastroenterology a evidência disponível e concluiu que uma reavaliação da betaína em ensaios clínicos para NASH e doença hepática alcoólica é justificada, devido ao seu mecanismo de ação, boa tolerabilidade e baixo custo. A evidência em doenças hepáticas é globalmente exploratória e não justifica uma recomendação terapêutica independente. ^[8]

Desempenho desportivo

Zawieja et al. publicaram em 2024 uma revisão sistemática e meta-análise que incluiu 17 estudos controlados com um total de 317 participantes. O resultado para força máxima (1RM, 3RM, força isométrica e isocinética) mostrou um tamanho de efeito significativo de 0,47 (IC 95 %: 0,04–0,89), com efeitos particularmente pronunciados para a força do membro inferior (SMD: 0,49). A resistência muscular e o desempenho em sprint não mostraram efeitos consistentes na meta-análise. Os autores destacam a elevada heterogeneidade dos estudos incluídos e recomendam mais investigação. ^[6]

Um novo trabalho de Nieman et al., publicado em 2025 na Nutrients, fornece pela primeira vez dados humanos diretos de metabolómica para a ativação do carbono único pelo TMG durante esforço desportivo. Num ensaio randomizado, controlado por placebo e cruzado, 21 ciclistas não-élite receberam durante duas semanas 3 g de betaína diariamente ou placebo, seguidos de uma prova contra-relógio de 60 km. O grupo da betaína completou a prova em média 1,4 minutos mais rápido (112,8 vs. 114,2 min, tamanho do efeito 0,47, p=0,042). Marcadores de dano muscular, parâmetros inflamatórios e permeabilidade intestinal não diferiram entre os grupos. A metabolómica untargeted mostrou após a ingestão de betaína aumentos significativos de betaína plasmática, dimetilglicina, sarcosina, metionina e S-adenosil-homocisteína – uma prova direta in vivo de que a betaína ativa o metabolismo do carbono único no ser humano sob esforço. ^[9]

O possível mecanismo de ação para os efeitos no desempenho passa pela propriedade osmótica do TMG: o TMG regula a hidratação celular sob esforço e pode atuar como osmólito nas células musculares, melhorando a estabilidade das proteínas e a função enzimática sob stress fisiológico. Um mecanismo adicional é a redução da homocisteína com consequente diminuição do homocisteína-tiolactona, que pode influenciar a sinalização da insulina e a síntese proteica.

TMG, senescência e envelhecimento biológico

Zawieja e Chmurzynska publicaram em 2025 na Ageing Research Reviews uma revisão narrativa sobre a ligação entre betaína e envelhecimento. Uma descoberta central: o exercício físico a longo prazo aumenta significativamente os níveis plasmáticos de betaína, enquanto o esforço agudo não tem efeito. O aumento correlacionou-se com uma diminuição dos marcadores inflamatórios. Em estudos com animais idosos, a suplementação com betaína reduziu o número de células senescentes no cérebro, músculo e coração para níveis semelhantes aos de animais jovens. Simultaneamente, a área da secção transversal das fibras musculares e a densidade óssea melhoraram, e a atrofia dos órgãos nos rins e músculos foi atenuada. Estes resultados do modelo animal são mecanicamente plausíveis, mas até agora não existem estudos controlados em humanos que tenham investigado especificamente a betaína em relação à carga de senescência ou idade biológica. ^[10]

TMG e precursores de NAD+: o que a evidência realmente diz

Na comunidade de longevidade, tornou-se prática comum tomar TMG juntamente com NMN ou NR para contrariar uma suposta perda de grupos metilo devido ao metabolismo do NAD+. A teoria subjacente é: quando o NAD+ é degradado, forma-se nicotinamida (NAM). Para eliminar o excesso de NAM, a enzima NNMT (Nicotinamida-N-Metiltransferase) metila o NAM para 1-metilnicotinamida (MeNAM), consumindo SAM como doador de grupos metilo. Com uma taxa aumentada de metabolismo do NAD+, a capacidade de metilação poderia teoricamente ficar comprometida e a homocisteína aumentar.

Esta hipótese é bioquimicamente plausível, mas não comprovada clinicamente. O principal contra-argumento é fornecido pelo estudo NR-SAFE de Berven et al., publicado em 2023 na Nature Communications: 20 pacientes com Parkinson receberam 3.000 mg de NR diariamente durante 4 semanas. Os autores não encontraram qualquer evidência de depleção de grupos metilo ou um aumento clinicamente relevante de homocisteína. Uma análise anterior, publicada separadamente pelo mesmo grupo de investigação em Bergen, confirmou esta conclusão: a suplementação com NR não teve impacto na homeostase da metilação do DNA.

A conclusão prática para pessoas sem homocisteína elevada, sem variante MTHFR clinicamente relevante e com aporte adequado de folato e B12: a toma profilática de TMG com NMN ou NR não é atualmente suportada por dados humanos controlados. Para pessoas com homocisteína elevada ou variante MTHFR, a TMG pode ser útil por razões independentes, independentemente da suplementação de NAD+.

O que a evidência ainda não comprova

O efeito redutor da homocisteína pela TMG é um dos achados mais robustos na pesquisa de suplementos e bem replicado. Menos clara é a consequência clínica: a redução da homocisteína não levou consistentemente à diminuição de eventos cardiovasculares em vários grandes estudos prospectivos e meta-análises. A homocisteína pode ser um biomarcador de stress de metilação, sem ser a causa primária das doenças cardiovasculares.

Composição corporal e peso não são melhorados pela TMG nos estudos humanos disponíveis. Os efeitos hepáticos em MASLD são robustos em modelos animais, mas inconsistentes e sem sinal positivo claro em ECR de alta qualidade em humanos. Desfechos cognitivos e efeitos neurológicos não foram investigados em grandes estudos controlados. O mecanismo de ação via melhoria da metilação permanece uma hipótese plausível, mas não confirmada.

Estado da evidência

Desfecho	Estado da evidência	Comentário
Redução da homocisteína	🟢 Estudos em humanos	Consistentemente replicado, dependente da dose, cerca de 12–20 % de redução com 1,5–6 g/dia. Achado mais robusto da literatura sobre TMG.
Eventos cardiovasculares	🔴 Estudos em humanos	Redução da homocisteína não levou consistentemente à redução de eventos em estudos prospectivos. Marcadores substitutos sem benefício confirmado em desfechos finais.
Suporte à metilação	🔵 Mecanístico	Via BHMT estabelecida bioquimicamente. Benefício clínico da suplementação (exceto em hipermocisteinemia) não comprovado em grandes ECR.
Composição corporal	🔴 Estudos em humanos	Sem efeito no peso corporal ou composição corporal em estudos controlados em humanos.
Saúde do fígado (MASLD)	🟡 ECR piloto	Dados de associação: níveis baixos de betaína em NASH. Dados de ECR mistos; sem efeito terapêutico claro em estudos de alta qualidade.
Desempenho desportivo / Força + resistência	🟡 Estudos em humanos	Meta-análise 2024 (17 estudos): tamanho do efeito significativo para força máxima (0,47). ECR 2025 (Nieman): contra-relógio de 60 km −1,4 min com evidência metabolómica da ativação do carbono único.
Proteção contra perda de metilação do NAD+	🔵 Teórico	Mecanisticamente plausível (via NNMT). Estudo NR-SAFE 2023 não mostrou depleção de grupos metilo com 3.000 mg de NR. Sem comprovação clínica.

🟢 Estudos humanos bem fundamentados · 🟡 Evidência exploratória / ECR piloto · 🔵 Mecanístico / Modelo animal · 🔴 Não comprovado

Para quem é o TMG indicado?

O TMG é relevante principalmente quando existe uma necessidade concreta de metilação: valores elevados de homocisteína (acima de 10–12 µmol/l), variante comprovada do MTHFR (especialmente o genótipo TT no polimorfismo C677T) em combinação com valores limítrofes de folato, ou uma hiperhomocisteinúria confirmada por médico devido a defeitos enzimáticos, em que a betaína é usada como medicamento sob supervisão.

Para a suplementação geral de longevidade sem homocisteína elevada, a evidência independente para o TMG é limitada. Pessoas que praticam desporto ativamente e procuram efeitos de força máxima podem considerar os dados da meta-análise – a evidência é exploratória, mas mais consistente do que em muitos outros suplementos desportivos.

A recomendação comum de combinar obrigatoriamente o TMG com NMN ou NR não é suportada pelos dados atuais de estudos controlados em humanos. Quem toma NMN ou NR e não tem valores elevados de homocisteína não precisa de TMG profilaticamente. Quem estiver inseguro pode pedir a medição da homocisteína numa análise de sangue regular.

Dosagem e indicações práticas

Para a redução da homocisteína, foram usados em estudos clínicos 1,5–6 g diários, tipicamente divididos em duas tomadas. Doses mais elevadas produzem efeitos mais fortes, mas estão associadas ao risco de aumento do LDL e dos triglicerídeos. No contexto do suporte à metilação sem hiperhomocisteinémia comprovada, na prática utilizam-se 500 mg a 2 g diários – contudo, faltam dados específicos de ECR para esta indicação.

TMG tem um sabor ligeiramente adocicado e suave, estando disponível em forma de pó e cápsulas. É bem tolerado; são conhecidos desconfortos gastrointestinais ocasionais em doses mais elevadas. A aplicação médica na homocistinúria genética (deficiência de CBS) é feita com 6–20 g diários sob supervisão médica e monitorização laboratorial regular, pois nestes pacientes existe o risco de hipermetioninemia. Nestas quantidades, o TMG é sujeito a receita médica.